درمورد آسپیرین بیشتر بدانید

سالیسیلات‌ها انتقال یون‌های منفی را در خلال بعضی از انواع غشاهای یاخته‌ای مهار می‌کنند. و بالاخره این که این ضد التهاب‌ها از طریق مکانیسم‌هایی که ربطی به مهار پروستاگلاندین سنتاز ندارند سوخت و ساز استخوان و تولید پروتئو گلیکان را که ماده‌ی زمینه‌ایِ تشکیل دهنده‌ی غضروف است مهار می‌کنند.

این نکته نه تنها باعث تضعیف فرضیه‌ی پروستاگلاندینی می‌شود بلکه از لحاظ کاربرد بالینی نگران کننده است. پژوهش‌های انجام یافته در آزمایش‌گاه جرالد وایسمن پرده از سازوکار دیگری برداشته‌اند که توضیح دهنده‌ی اثرهای داروهای شبه آسپیرین هستند.

این سازوکار عبارت است از تداخلی که در فرایند تحریک-واکنش در یاخته‌های خنثی دوست یا نوتروفیل، که فراوان‌ترین یاخته‌های التهاب حاد هستند، صورت می‌گیرد. این یاخته‌ها نخستین خط دفاعی را بر علیه مهاجمان خارجی تشکیل می‌دهند و از اولین یاخته‌هایی هستند که در بیماری‌های خودایمنی مثل التهاب روماتوئیدی مفصل باعث آسیب‌رسانی می‌شوند.

این سلول‌ها با آزاد کردن آنزیم‌هایی به نام پروتئاز که باعث تجزیه‌ی پروتئین‌ها می‌شوند، و پپتیدهای التهاب‌زا، و انواع واکنش‌گر اکسیژن مثل یون یک منفی اکسیژن مولکولی و پراکسید، و نیز محرک‌های چربی مانند عامل فعال کننده‌ی پلاکت‌ها، و لوکوتین B4 باعث آسیب‌رسانی به بافت‌ها می‌شوند.

یاخته‌های خنثی‌دوست در حدود پنج ثانیه پس از تماس با مواد التهاب‌زایی مثل آمیزه‌های ایمنی و اجزای مکمل، که گروهی از آنزیم‌ها و پپتیدهای فعالی هستند که با هم‌کاری پادتن‌ها موجب بروز پاسخ ایمنی می‌شوند، و نیز مثل مواد شیمیایی دیگری که یاخته‌های التهابی را به سوی خود جذب می‌کنند، تبدیل به یاخته‌هایی ترشحی می‌شوند که به بافت‌ها آسیب می‌رسانند.

تجمع خنثی‌دوست‌ها، یا به عبارتی ایجاد چسبندگی بین این یاخته‌ها، یکی از نخستین مراحل آسیب بافتی است. لازمه‌ی خروج این یاخته‌ها از گردش خون و ایجاد التهاب در بافت‌ها این است که هم یاخته‌های خنثی‌دوست به هم بچسبند، که به آن چسبندگی هم‌نوع گفته می‌شود، و هم یاخته‌های خنثی‌دوست به دیواره‌ی رگ‌های خونی بچسبند، که به آن چسبندگی غیر هم‌نوع گفته می‌شود.

ولی سالیسیلات‌ها و ضد التهاب‌های غیر استروئیدی در غلظت‌های درمانی مانع چسبندگی یاخته‌های خنثی‌دوست ، در چسبندگی از نوع هم‌نوع، می‌شوند. علاوه بر این، اگرچه سالیسیلات سدیم و آسپیرین در غلظت‌های یک‌سان دارای اثرهای متفاوتی بر پروستاگلاندین سنتاز هستند اما اثر آن‌ها بر خنثی‌دوست‌ها مشابهِ یک‌دیگر است.

به همین خاطر بعید نیست که وجود اثر ضد التهابی نه به خاطر اثرهای متفاوتی که آن‌ها بر تولید پروستاگلاندین دارند که ناشی از توانایی هر دو ترکیب در مهار چسبندگی هم‌نوع و غیر هم‌نوعِ خنثی‌دوست‌ها باشد.

وجود اثر مهار کننده‌ی ضد التهاب‌های غیر استروئیدی بر فعال‌سازی خنثی‌دوست‌ها را می‌توان با مشاهدات بالینی نیز اثبات کرد. کاهش چشم‌گیر فعالیت یاخته‌های خنثی دوست در بیمارانی که ایندومتاسین، پیروکسی کام یا ایبوپروفن را به مقدار درمانی تجویز شده مصرف می‌کنند دیده شده است. دیده شده است که خنثی‌دوست‌هایی که پس از ده روز درمان با پیروکسی کام از مایع مفصلی بیمارانِ مبتلا به التهاب روماتوییدیِ مفصل گرفته شده‌اند به تولید کم‌تری از یون منفی سوپراکسید، که از مشتقاتِ آسیب‌رسان اکسیژن مولکولی است، می‌پردازند.

هم‌چنین مشاهده گردید که یاخته‌های جدا شده از داوطلبان سالمی که ایبوبروفن یا پیروکسی کام را به مدت سه روز مصرف کرده بودند به گونه‌ای طبیعی در واکنش به جذب کننده‌های شیمیایی توده یا انباشته نمی‌شدند. همه‌ی ضد التهاب‌های غیر استروئیدی به مهار چسبندگی هم‌نوع خنثی‌دوست‌ها می‌پردازند اما اثر آن‌ها بر دیگر اعمال خنثی‌دوست‌ها متفاوت است.

پیروکسی کام تولید یون منفی سوپر اکسید را در خنثی‌دوست‌هایی که در معرض جذب کننده‌های شیمیایی مختلفی قرار گرفته‌اند مهار می‌نماید اما ایبوبروفن دارای چنین اثری نیست. همین طور پیروکسی کام و ایندومتاسین تولید یون سوپر اکسید را در یاخته‌های آسیب دیده مهار می‌کنند در حالی که سالیسیلات سدیم و ایبوبروفن چنین نمی‌کنند.

از جنبه‌ای دیگر نیز فرضیه‌ی وین تضعیف شده است. یافته‌های چندین آزمایش‌گاه از جمله آزمایش‌گاه جرالد وایسمن نشان دهنده‌ی این هستند که پروستاگلاندین‌های پایدار E1، E2، و I2 هم دارای ویژگی‌های التهابی و هم دارای ویژگی‌های ضد التهابی هستند.

رابرت ب. زوریر از دانشکده‌ی پزشکی دانشگاه پنسیلوانیا از جمله کسانی است که ثابت کرده‌اند که وجود مقادیر زیادی از پروستاگلاندین‌های پایدار باعث مهار التهاب در جانوران مبتلا به التهاب مفصل می‌شود و وجود مقادیر بسیار کم‌تری از این ماده نیز مانع التهاب مشابهی می‌شود که ناشی از تحریک موضعی پوست است.

از اوایل دهه‌ی هزار و نُه‌صد و هفتاد میلادی هم‌چنین معلوم شده است که PGI2 و پروستاگلاندین‌های نوع E نه تنها فعالیت پلاکت‌ها بلکه هم‌چنین فعالیت یاخته‌های دخیل در التهاب مثل خنثی‌دوست‌ها و بیگانه‌خوارهای تک هسته‌ای را در آزمایش‌گاه مهار می‌کنند. تعجب‌آور این است که هم ضد التهاب‌های غیراستروییدی و هم پروستاگلاندین‌های نوع E دارای اثر یک‌سانی بر مهار فعال‌سازی خنثی‌دوست‌ها یا پلاکت‌ها هستند.

در انسان، افزودن پیروکسی کام به یاخته‌های خنثی‌دوستی که در معرض جذب کننده‌های شیمیایی واقع شده باشند تولید یون منفی سوپر اکسید را در حدود چهل درصد کاهش می‌دهد. با این وجود برخلاف آن‌چه از توانایی التهاب‌زایی پروستاگلاندین‌ها انتظار می‌رود با افزودن PGE1 یا PGE2 در غلظت‌های یک میلیاردم یا یک میلیونیم مولار، نه تنها اثر مهاری ایجاد شده توسط پیروکسی کام تحت‌الشعاع قرار نمی‌گیرد بلکه برعکس، تولید یون سوپر اکسید باز هم درحدود چهل درصد کاهش می‌یابد.

تحقیقات و مطالعاتی که با استفاده از یکی از مشتقات مفید PGE1 که مصرف بالینی دارد و موسوم به میزوپروستول است انجام گرفته است نشان می‌دهد که به جای آن که آثار ضد التهاب‌های غیر استروییدی و پروستاگلاندین‌ها مخالف یک‌دیگر باشند باعث تشدید اثر یک‌دیگر می‌شوند. علاوه بر این، اثر ضد التهاب‌های غیر استروییدی و پروستاگلاندین‌ها در تولید پیک‌های ثانوی مثل کلسیم و آدنوزین مونوفسفات حلقه‌ای، که هر دو عهده‌دار انتقال علائم درون یاخته‌ها هستند، به یک‌دیگر شباهت دارد.

به دنبال تأثیر جذب کننده‌های شیمیایی بر یاخته‌های خنثی‌دوست انسان، افزایش کلسیم درون یاخته‌ای نه تنها توسط ایندومتاسین بلکه هم‌چنین در نتیجه‌ی قرارگیری یاخته‌ها در معرض PGE2 کاهش می‌یابد. جذب کننده‌های شیمیایی، میزان cAMP را در یاخته‌های خنثی‌دوست تنها اندکی افزایش می‌دهند تا بتوانند اثر خود را اعمال نمایند.

اما پروستاگلاندین‌ها مقدار cAMP درون یاخته‌ها را به میزان بیش‌تری افزایش می‌دهند و این خود مانع فعال شدن یاخته‌ها می‌شود. ضد التهاب‌های غیر استروییدی نیز افزایش cAMP ناشی از اثر جذب کننده‌های شیمیایی را تشدید می‌کنند. می‌توان گفت که برخی از اثرهای ضد التهاب‌های غیر استروییدی بر یاخته‌ها ناشی از تداخل آن‌ها در اتصال جذب کننده‌های شیمیایی و محرک‌های دیگر است. این داروها اتصال برخی از این محرک‌ها را به گیرنده‌هایی که در غشای یاخته‌ها دارند مهار می‌کنند در حالی که استامینوفن که قادر نیست مانع تجمع یاخته‌ها شود اثری بر اتصال محرک‌ها ندارد.

ولی برای توضیح اثر ضد التهاب‌های غیر استروییدی، اثرهای موجود این داروها بر اتصال جذب کننده‌های شیمیایی کافی نیست. این ضد التهاب‌ها، فعال سازی یاخته‌ها را در پاسخ به محرک‌هایی مثل C5a، که پپتید جذب کننده‌ی شیمیایی است، و عامل فعال کننده‌ی پلاکت‌ها، و لوکرترین B4، که تأثیری هم بر اتصالشان ندارند، مهار می‌کنند.

فعال شدن یاخته‌ها در پاسخ به محرک‌های دیگر نیز توسط ضد التهاب‌های غیر استروییدی مهار می‌شود. در این رابطه به عنوان مثال یادآوری می‌شود که دانیال پرز از دانشگاه کالیفرنیا در سان‌فرانسیسکو ثابت کرده است که مکلوفنامات برخی از اعمال خنثی‌دوست‌ها را که به واسطه‌ی C5a القا می‌شوند مهار می‌نماید و این مهار در حالی اتفاق می‌افتد که به علاوه، اتصالِ C5a که با مواد پرتوزا نشان‌دار شده است به غشا مهار نمی‌شود.

در واقع ضد التهاب‌های غیر استروییدی، مولکول‌هایی اسیدی و چربی دوست هستند. به همین خاطر انتظار می‌رود که برخی از فرایندهای غشایی را که به تحرک عمومی چربی‌های غشا بستگی دارند تحت تأثیر قرار دهند. سالیسیلات‌ها در غلظت‌های کم، مثلاً در حد صد میلیونم مول در لیتر، باعث کاهش ویسکوزیته‌ی غشای خنثی دوست‌ها می‌شوند، در حالی که پروکسی کام و ایندومتاسین به ترتیب در غلظت‌های ده و پنجاه میلیونم مول در لیتر باعث افزایش ویسکوزیته‌ی غشای خنثی‌دوست‌ها می‌شوند.

استامینوفن که دارای خاصیت مسکن است نه بر ویسکوزیته‌ی غشای یاخته تأثیر می‌گذارد و نه بر جریان عبور علائم شیمیایی از خلال آن‌ها. مطالعات صورت گرفته بر روی نمونه‌های خالص شده‌ی غشاها و نیز یاخته‌های خنثی‌دوست نشان دهنده‌ی این هستند که ضد التهاب‌های غیر استروییدی به‌ویژه علائمی را مختل می‌کنند که برای عبور از میان غشای یاخته‌ها به ماده‌ای به نام پروتئین G نیازمندند.

شواهدی که این فرضیه را تأیید می‌نمایند با آزمایش‌هایی به‌دست آمدند که در طی آن‌ها یاخته‌ها در معرض سم سیاه سرفه قرار می‌گرفتند. این سمِ باکتریایی، با تغییرِ برخی از پروتئین‌های G غشایی، به مختل کردن عبور علائم در یاخته‌های گوناگون از جمله خنثی‌دوست‌ها می‌پردازد.

در صورتی که خنثی‌دوست‌هایی که در معرض این سم قرار گرفته‌اند تحت تأثیر جذب کننده‌های شیمیایی گذاشته شوند یون سوپر اکسید کم‌تری تولید می‌نمایند. به همین ترتیب است که سالیسیلات سدیم تولید سوپر اکسید را مهار می‌کند هر چند اثر آن بسیار ضعیف‌تر است. برعکس، یاخته‌هایی که هم در معرض سم سیاه سرفه و هم در معرض سالیسیلات سدیم قرار گرفته‌اند توانایی خود را در تولید یون منفی سوپر اکسید که به واسطه‌ی اثر سم مهار شده بود بازمی‌یابند.

این اثر متناقض سالیسیلات حکایت از آن دارد که محل تداخل سالیسیلات‌ها در عمل سم سیاه سرفه باید در نزدیکی موضع برهم‌کنش آن با پروتئین G باشد؛ به عبارت دیگر، سالیسیلات‌ها نیز با پروتئین G غشا برهم‌کنش دارند. علاوه بر این، ضد التهاب‌هایی مثل سالیسیلات، پیروکسی کام و ایندومتاسین مانع از آن می‌شوند که سم سیاه سرفه، پروتئین G را در غشاهای خالص شده‌ی خنثی‌دوست‌ها تغییر دهد. هم‌چنین سالیسیلات‌ها و پیروکسی کام برخی از فعالیت‌هایی را که به دنبال فعال شدن یاخته و تحریک شدن آن با سم سیاه سرفه آغاز می‌شوند مهار می‌نمایند.

باید گفت هیچ‌کدام از این اثرهای ضدالتهاب‌های غیر استروییدی ربطی به تولید پروستاگلاندین ندارد. ضربه‌ی نهایی بر فرضیه‌ی پروستاگلاندینی را تحقیق و بررسی روی یکی از ابتدایی‌ترین و باستانی‌ترین موجودات زنده که یک اسفنج دریایی به نام میکروکونیا پرولیفرا است وارد نمود.

این اسفنج که معلوم شده است که اجدادش از بیش از یک میلیارد سال پیش بر روی زمین موجود بوده‌اند نمونه‌ای منحصر به فرد برای پژوهش درباره‌ی اثرهای ضد التهاب‌های غیر استروییدی است. به هنگام تجمع یاخته‌های اسفنج، پروستاگلاندین‌های پایدار نقشی در فعال شدن آن‌ها ندارند. هم‌چنین این یاخته‌ها حاوی آنزیم‌هایی که بتوانند با استفاده از آن‌ها پروستاگلاندین تولید کنند نیستند.

با این وجود، همان‌طور که ضد التهاب‌های غیر استروییدی، به غیر از استامینوفن، تجمع خنثی دوست‌ها را مهار می‌کنند باعث مهار تجمع یاخته‌های اسفتج نیز می‌شوند. البته بدون شک فرضیه‌ی پروستاگلاندینی وین قادر به توضیح قسمت عمده‌ای از فعالیت‌های آسپیرین و داروهای مشابه آن هست اما هم‌چنان مطالب و مسائل زیادی وجود دارد که لازم است در مورد زیست شناسی این ترکیب‌ها به هنگام برهم‌کنش آن‌ها با دستگاه‌های حیاتیِ یاخته‌ها روشن شود.

با همه‌ی این‌ها این که این داروها توانسته‌اند به بشر کمک کنند تا برخی از جنبه‌های مشترک زیست شناسی انسان و جانورانی که از لحاظ تکاملی میلیاردها سال با او فاصله دارند را کشف کند جای امیدواری دارد.